20XX年，在美國佐治亞州的沙瓦那爆發了一場大型的流行性瘟疫，這種瘟疫是由變種的狂犬病毒引起，一經爆發便迅速的蔓延，人類在感染了這種病毒后變異為喪尸并通過攻擊他人來蔓延傳播，很快瘟疫便感染了大部分地區。
這時政府迅速組織了防疫組織——CEDA來前往感染區進行救助，企圖治療好這些感染者，但CEDA的想法過于天真，防疫措施和手段都和一般流感無二，他們單純的認為病毒是由空氣傳播的。
由于CEDA效率頗低，人們起初對CEDA的期盼化為了憤怒。最終，瘟疫大規模的蔓延，甚至將CEDA穿著所謂防化服的特工也被感染，最終CEDA撤出了城市，轉而由軍隊來處理，軍隊甚至計劃用核彈摧毀城市防止瘟疫蔓延。
但城市里還有很多幸存者，他們自己用槍支來保衛自己不被感染，而玩家便是在這幸存者大軍中一個四人組中的一員。
該作的故事發生在前作的故事一個星期后的美國東南方，包括美國佐治亞州的沙瓦那和新奧爾良法國區，游戲共有五個章節和一個DLC，包括“死亡中心”（Dead Center）、“一面之緣”DLC（The Passing）、“黑暗狂歡節”（Dark Carnival）、“沼澤激戰”（Swamp Fever）、“暴風驟雨”（Hard Rain）及“教區”（The Parish）。
死亡中心（Dead Center）
緊接著游戲動畫，四人趕不上乘搭在酒店天中臺疏散幸存者的直升機。唯有嘗試到附近一個用作第二疏散點的購物中心尋找逃生方法。當四人到達購物中心后，才知道該處早已被感染者占據，他們利用一輛跑車逃出購物中心并向新奧爾良進發。
消逝（The Passing）
四人用跑車逃離購物中心之后，經過一段吊橋，他們需要到達對岸重新放下吊橋才能繼續前進。而且在這里他們遇到了一代中的三位主人公，另一位老軍人比爾已經犧牲（不過從海報上好像是路易斯不見了）。
黑色狂歡夜（Dark Carnival）
跑車駛至高速公路時發現道路被汽車的殘骸堵塞，唯有途步穿越游樂場并利用游樂場內的舞臺煙火和燈光引起直升機的注意。
沼澤激戰（Swamp Fever）
四人在登上直升機后發現駕駛員被感染，結果直升機在附近一個火車站墜毀。活下來的四人穿過一個沼澤并在附近的種植園中暫避。在種植園中四人通過無線電他們聯絡上一艘船的船長。
暴風驟雨（Hard Rain）
四人想去新奧爾良，但船長表示船只沒有足夠的燃料前往。因此四人在暴雨之中到附近的加油站尋找柴油。
教區（The Parish）
得到船長的幫助，四人終于到達新奧爾良。表面看來軍方仍然在疏散幸存者，但當四人抵達疏散點才發現軍方為了防止病毒進一步擴散，準備轟炸橋梁。最后四人成功擺脫大量的感染者，趕及在橋被炸毀之前逃進安全區域。[1]