調節細胞死亡(RCD)，如細胞凋亡，是公認的腫瘤發生的障礙。因此，在腫瘤進癌細胞逐漸進化出對RCDs的耐藥性。
鐵死亡是一種新近發現的由鐵依賴的脂質過氧化驅動的RCD，它在形態和機制上不同于其他RCD，如凋亡、自噬和壞死。在形態學上，鐵死亡既不具有典型的凋亡特征，如染色質凝結和凋亡小體形成，也不具有自噬的關鍵特征——自噬小體的形成;相反，鐵死亡細胞線粒體萎縮，線粒體膜密度增加，線粒體嵴減少。機制上，細胞膜中含有多不飽和脂肪酸的磷脂(PUFAPLs)在富含鐵和活性氧(ROS)的條件下容易發生過氧化。這種脂質過氧化物在細胞膜上的毒性積聚最終破壞細胞膜的完整性，導致鐵死亡。
細胞進化出多種鐵死亡防御系統，包括谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)依賴性和非依賴性系統，以解毒脂質過氧化物，從而阻止它們積累到致命水平，維持細胞存活。通過遺傳或藥理學途徑使這種防御系統失活會引起鐵死亡。
鐵死亡不僅與多種病理條件和疾病有關，而且已被確定為癌癥發展的天然屏障。一些腫瘤抑制因子的失活，如p53(p53)和BRCA1相關蛋白1(BAP1)，通過抑制腫瘤鐵死亡部分促進腫瘤的發展。同樣，鐵死亡在腫瘤治療中十分重要。
放療引起細胞水的輻射分解，刺激氧化酶產生高活性的羥基和其他活性氧，包括過氧根和H2O2，這些活性氧隨后可以以劑量依賴性的方式攻擊核酸、脂質和蛋白質。這些直接和間接的作用共同觸發了癌細胞中的不良細胞事件，包括細胞周期阻滯、細胞衰老和細胞凋亡等RCDs。其他形式的RCD在RT中的潛在作用和機制仍有待進一步研究。
一、電離輻射（IR）誘導的信號轉導和細胞效應 一旦IR引起DNA損傷，會引發DNA損傷反應(DDR)，即共濟失調毛細血管突變(ATM)、共濟失調毛細管擴張和Rad3相關(ATR)絲氨酸/蘇氨酸激酶迅速發現這些損害和引起復雜的信號級聯，激活下游檢查點激酶1/2(CHEK1/2)，然后發生p53磷酸化等，來阻止細胞周期，這樣DNA的損傷就可以被DNA修復機制糾正。
這些細胞的最終命運至少在一定程度上是由IR誘導的DNA損傷的嚴重程度決定的:如果損傷可以完全修復，細胞存活并重新進入細胞周期;相比之下，不可挽回的或基因組中DNA修復不當會引發衰老細胞周期阻滯(一個永久的狀態)、細胞凋亡或其他形式的RCD，常常與輻射劑量，線性能量轉移(LET)，細胞類型，和關鍵細胞因子（包括p53）有關。
P53的作用：被RT穩定和激活，然后作為轉錄因子調控多種基因的轉錄，如細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A(CDKN1A/p21)、纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI1)、早幼粒細胞白血病蛋白(PML)等。其功能是永久阻止細胞周期，從而促進衰老。衰老是大多數受輻射正常細胞的末端，也是癌癥發展的屏障。p53在癌細胞中經常發生突變，其他衰老檢查點，如p16與視網膜母細胞瘤(RB)通過IR消除癌細胞這一通路有關。
有研究表明，IR對p53的激活作用越強、時間越長，細胞越容易發生凋亡而不是衰老。
途徑：p53激活會上調凋亡調節因子(PUMA)、BCL2相關X蛋白(BAX)和NOXA等基因的表達，導致線粒體外膜通透性(MOMP)不可逆損傷，釋放細胞色素C并激活細胞凋亡蛋白酶9/3/7通路，從而誘導內在凋亡；或者，p53誘導死亡受體FAS(CD95)、死亡受體5(DR5)和FAS配體，最終激活細胞凋亡蛋白酶8及其下游效應物，觸發外部細胞凋亡。lATM、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、去乙酰化酶1(SIRT1)和線粒體ROS等多種因素參與IR誘導自噬，而自噬在IR介導的細胞效應中可發揮促生存或促細胞死亡功能，這取決于不同的環境。因此，自噬在放射增敏中的確切作用仍有爭議。
壞死是一種細胞凋亡蛋白酶依賴的RCD，由磷酸化依賴的混合譜系激酶樣偽激酶(MLKL)激活觸發，該激活由受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1/3(RIPK1/3)復合物介導。
最近的研究表明，IR可以誘導某些癌細胞的壞死，雖然壞死似乎不是IR反應的主要RCD。壞死更常與放療的副作用相關。盡管有絲分裂突變(一種異常有絲分裂誘導細胞死亡的機制)是RT的一種常見的細胞效應，但并不嚴格認為是RCD。有絲分裂牽涉中的細胞幾乎無法復制，絕大多數細胞最終死亡，只有一小部分恢復增殖二、鐵死亡的途徑和誘導因子 鐵依賴性脂質過氧化物的積累是鐵死亡的基石。在正常情況下，鐵死亡防御系統可以解毒脂質過氧化物，并將其維持在無毒水平。當鐵死亡執行系統凌駕于鐵死亡防御系統之上時(例如當鐵死亡防御系統出現嚴重缺陷時)，脂質過氧化物在細胞膜內迅速積累到有毒水平，觸發鐵死亡。
2.1、依賴GPX4系統 溶質載體家族7成員11谷胱甘肽GPX4(SLC7A11GSHGPX4)信號軸被認為是主要的鐵蛋白防御系統;鐵死亡最初是基于對這個信號軸的研究發現的。SLC7A11吸收胞外胱氨酸，隨后胱氨酸在胞質中通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)消耗還原反應迅速還原為半胱氨酸。半胱氨酸作為GSH生物合成的限速前體，GSH是GPX4解毒脂質過氧化物的主要輔助因子。在培養基中阻斷SLC7A11轉運蛋白的活性或剝奪胱氨酸可誘導許多癌細胞發生強效鐵死亡。
一些腫瘤抑制因子，包括p53、BAP1、ARF、KEAP1，通過抑制SLC7A11的表達或活性來促進鐵死亡。
在某些癌細胞中，經硫化途徑可以通過半胱氨酸的從頭合成為GSH的合成提供部分細胞內半胱氨酸，以及經硫化途徑參與或受其調控的酶，這些酶可以調節癌細胞對鐵死亡的易感性。但此通路的細胞內半胱氨酸通常不足以應對高水平的氧化應激癌細胞暴露，因此大多數癌細胞仍主要依靠從細胞外環境通過SLC7A11獲得半胱氨酸。
GPX4利用GSH作為輔助因子，將PL氫過氧化物還原為無毒PL醇，從而保持PL雙層膜的完整性，防止鐵死亡。GPX4失活，無論是在藥理學上還是在遺傳學上，都會導致毒性脂質過氧化物的大量積累，并引發鐵死亡。某些癌細胞，如耐藥持久性癌細胞或耐治療的高間質細胞，高度依賴于GPX4的活性，從而暴露出治療的潛在治療靶點。
GPX4是一種硒蛋白;GPX4中的硒酸半胱氨酸(Sec)殘基是其抗鐵死亡活性所必需的。補充硒不僅能促進GPX4蛋白的合成，還能促進其轉錄，而擾亂甲戊酸途徑則會破壞含硒蛋白(包括GPX4)的翻譯，從而使細胞對鐵死亡敏感。
SLC7A11介導的胱氨酸攝取、GSH生物合成和GPX4活性共同構成了一個強大的鐵死亡防御系統，該系統將脂質過氧化氫保持在低于毒性閾值的水平，以維持細胞生存。
2.2、非依賴GPX4系統 NAD(P)H–鐵死亡抑制蛋白1泛素信號軸是最近建立的鐵死亡防御系統，與SLC7A11GSHGPX4軸平行運行。
CoQ源于甲戊酸途徑，主要在線粒體中合成，不僅是線粒體電子傳遞鏈(ETC)的重要元素，而且其還原形式泛素醇(CoQH2)還具有強效親脂抗氧化劑的作用。FSP1也被稱為凋亡誘導因子相關線粒體相關蛋白2(AIFM2)，此前曾被認為參與誘導細胞凋亡，但其在細胞凋亡中的作用較為復雜，存在一定爭議。
FSP1是CoQ的一種氧化還原酶，FSP1定位于質膜上，通過消耗NAD(P)H將CoQ還原為CoQH2，而CoQH2隨后通過捕獲親脂自由基抑制鐵死亡;因此，阻斷CoQ生物合成途徑會消除FSP1抑制鐵死亡的能力。谷 BH4及其限速酶鳥苷三磷酸環水解酶1(GCH1)最近被確定為獨立于GPX4的另一種鐵死亡防御系統。BH4是細胞膜中一種強有力的自由基捕獲抗氧化劑，能夠促進CoQH2和α生育酚的再生，以對抗脂質過氧化和鐵死亡。
2.3、PUFAPL合成及過氧化 游離PUFAs，如花生四烯酸(AAs)和腎上腺酸(AdAs)，主要由酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)催化生成酰基輔酶A(CoA)衍生物(如AA/)。隨后，這些PUFACoAs被加工形成溶血磷脂(LysoPLs)，并進一步被溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3(LPCAT3)和其他酶合并到4或LPCAT3的消融抑制PUFA
PL的合成，并顯著提高鐵死亡抗性。
由于PUFA中存在雙烯丙基部分，PUFAPLs特別容易發生過氧化。脂質過氧化被認為是通過酶介導的反應和稱為自氧化的酶獨立反應發生的，其中脂質過氧化物可以通過需要鐵和氧的自由基鏈反應產生。雖然脂質過氧化最初被認為是由脂氧合酶(ALOXs)介導的，但ALOXs在脂質過氧化中的作用隨后受到質疑，最近的研究表明，至少在大多數癌細胞系中，細胞色素P450氧化還原酶(POR)似乎在介導脂質過氧化中發揮著更主要的作用。
2.4、鐵代謝 活性鐵產生自由基，通過芬頓反應介導脂質過氧化。去鐵胺(DFO)的鐵螯合作用可阻斷鐵死亡(因此得名“鐵死亡”)，而不穩定鐵含量的增加則使細胞對鐵死亡敏感，從而證實鐵是鐵死亡的基礎。不穩定的鐵池主要由負責其吸收、儲存和輸出的蛋白質維持。
鐵的攝取主要依賴于轉鐵蛋白受體1(TFR1)，它通過受體介導的內吞作用將鐵蛋白結合的鐵轉運到細胞內;TFR1最近也被確定為鐵死亡的生物標志物。
鐵主要以鐵(III)(惰性鐵)的形式儲存在鐵蛋白中，不參與脂質過氧化;因此，鐵蛋白的豐度，尤其是鐵蛋白重鏈(FTH1)的豐度對于抑制鐵死亡至關重要。
脂質過氧化所必需的幾種酶，如ALOXs和POR，是鐵依賴的，而Fe(II)在脂質過氧化過程中不與這些酶結合，進一步加速過氧化物的增殖，導致廣泛的鐵死亡。
2.5、鐵死亡誘導因子 已經鑒定并開發了幾類FIN，包括抑制SLC7A11活性并消耗GSH的I類FIN，通過共價結合GPX4活性位點的硒代半胱氨酸直接抑制GPX4活性的II類FIN，激活角鯊烯合酶（SQS）的III類FIN，從而間接消耗CoQ和GPX4，以及其他類型的FIN。
已經這些FINs不僅為鐵死亡的研究提供了有價值的工具，而且可以作為癌癥治療的潛在治療劑。
三、鐵死亡與放療3.1、RT誘導鐵死亡的作用及已知機制 首先，RT能夠顯著增加癌細胞和腫瘤樣本中C11BODIPY和脂質過氧化標志物丙二醛(MDA)和4羥基壬烯醛(4HNE)的染色，表明RT誘導脂質過氧化。
其次，經照射后的細胞也表現出鐵死亡標志基因前列腺素內過氧化物合酶2(PTGS2)表達增加，線粒體萎縮，膜密度增強的形態學特征。鐵抑制劑或鐵螯合劑DFO可部分恢復多種癌細胞系在RT后的克隆原細胞生存。
不同的放療劑量和分級計劃導致鐵死亡程度不同;在單次照射的情況下，隨著劑量的增加，脂質過氧化和鐵質過氧化作用會增強。
3.1、RT誘導鐵死亡的作用及已知機制 SLC7A11的表達實際上是由IR誘導的，可能是一種適應性反應。雖然SLC7A11在IR作用下上調的機制尚不清楚，但可能與NRF2和/或ATF4有關，這兩種物質通常被IR激活，并被已知調控SLC7A11的轉錄。
IR可以激活或抑制SLC7A11的表達，其作用方式與細胞系、IR劑量或持續時間有關。
3.2、其余潛在機制 p53通過直接結合SLC7A11啟動子區p53反應元件或與泛素特異性蛋白酶7(USP7)相互作用降低SLC7A11基因調控區H2B單泛素化水平來抑制SLC7A11的轉錄。從而在氧化應激反應中發揮促鐵死亡作用。p53可以通過上調p21來維持代謝應激下的GSH水平，或者以不依賴于轉錄的方式阻斷二肽基肽酶4(DPP4)的活性，從而起到鐵死亡抑制劑的作用。有待進一步研究。
最近，MDM2被證明可以通過調節脂質代謝和FSP1的表達來促進鐵死亡，提示MDM2可能在RT誘導的鐵死亡中發揮作用。
結果發現，IR降低了BH4在體內的水平和生物利用度，可能是因為IR誘導了GCH1反饋調節蛋白(GFRP)的表達，從而增強了GFRP介導的對GCH1活性的抑制。